采用西门子S7-300+MP277自动化控制系统的新华医疗大型灭菌柜在国内首次实现了同时满足GMP和FDA认证的功能，良好的性价比和稳定的系统性能赢得了国内外知名制药企业的认可，为我国医疗器械企业的国际化发展指明了新的道路。
前言
医疗器械行业是一个多学科交叉、知识密集、资金密集型的高技术产业，进入门槛较高。2009年我国通过的《关于深化医药卫生体制改革的意见》以及《2009-2011年深化医药卫生体制改革实施方案》表示将在三年内累计投入8500亿元用于医疗改革，这将加速医疗器械行业市场的迅猛增长。目前我过医疗装备行业技术水平较低，产值只占世界的3%，不论是产能还是研发都远不能满足市场的需求。同发达国家相比，我国医疗器械技术含量不高，大部分属于中低端产品，技术不足、稳定性欠佳等问题成为制约其发展的瓶颈。
面对新一轮医改带来的机遇与挑战，山东新华医器械股份有限公司作为国家消毒灭菌设备的龙头企业努力掌握关键技术、提高核心竞争力，其自主设计研发的各类大中型灭菌柜200多个品种,年产量3000多台，占中国市场的60%以上，其中大型水浴灭菌柜约占90%，新华医疗满足GMP认证的大型灭菌柜不但满足国内医疗器械市场的需求，而且在国际市场取得了良好的口碑。目前产品已大量替代了进口，并越来越多的销往世界各地。
新华医疗是集产品设计、研发、生产、销售于一体的大型综合性企业，消毒灭菌、制药设备、放射治疗三类产品的规模、技术水平居全国第一。做为中国最大的消毒灭菌设备研制生产基地，新华医疗是国家科委命名的“国家消毒灭菌设备研制中心”，制药用水浴灭菌器已达国际先进的技术水平。
制药设备现状
我国制药灭菌设备工业由于起步较晚，和国外的同类产品相比还存在一定的差距，特别是在一些高端产品上，技术和理念较为落后、创新力度不够。此外，根据节约型社会的发展趋势，药品的新包装形式不断出现，其灭菌工艺也需要更新或改进，也对国内的灭菌设备生产企业提出了新的要求。
面对新的市场需求，国内一些灭菌设备生产企业引进先进的加工制造及检测设备，保证灭菌设备零部件的加工质量。为了保证灭菌柜主体和密封门的焊接质量，新华医疗器械股份有限公司采用了机器人焊接技术，并使用内窥镜检测仪检测灭菌柜管路的焊接效果。
此外，经过十几年的发展和进步，制药企业和药机企业都已接受GMP认证的理念，对灭菌设备的验证也提高了认识。国内灭菌设备的验证文件由最初的压力容器资料和简单的使用说明书发展到目前包含DQ、OQ、PQ、PV等文件，安装手册，操作手册，维修手册，软件安装手册，外购配置清单及外购件的使用说明书，过程控制文件，压力容器资料等。
GMP认证规范
GMP《药品生产质量管理规范》(Good Manufacture Practice，GMP)是药品生产和质量管理的基本准则，适用于药品制剂生产的全过程和原料药生产中影响成品质量的关键工序。大力推行药品GMP，可以最大限度地避免药品生产过程中的污染和交叉污染，降低各种差错的发生，提高药品质量。目前我国制药企业申请的国际GMP认证主要包括：美国FDA、澳大利亚TGA和欧盟的GMP认证。
在医药制造领域，有很多内容需要验证，比如：仪表、系统清洁、灭菌等等。验证的目的是建立“文档化证据”，提供高可信度的保证，使设备的所有部分在生产线上都能够可靠的工作，GMP认证可以帮助制药企业实现快速有效的系统验证。
GAMP（优良自动化生产规范）指南在GMP的基础上，以既周到又有效的方式建立起符合所有目前法规的自动化系统，突出了系统集成寿命的周期验证，成为制药工程集成中自动控制系统主要遵从的规范。
GAMP可追溯性“V”模型
在GAMP中，自动化系统的文件必须遵从“V”模型，“V ”模型表示了三个主要验证行为与设计过程的联系。引发验证过程的文件是用户要求规范（URS），它描述系统应完成的功能。功能设计规范（FS）描述系统的功能并关联操作验证，对每个主要参数进行检测。此外，文件还包括系统构建和安装元件的测试内容，主要包括安装验证（IQ）、操作验证（OQ）和性能验证（PQ）。项目整个生命周期的不同阶段，要执行计划的、系统的总结，还要进行对于标准和需求的设计总结评价。系统验证完毕开始运行后，对硬件和软件的性能以及文件的日常检测可以确保系统处于良好的运行状态。
验证是对生产工艺的预期评估，以保证系统的工艺在规定的操作和控制条件下得到质量稳定、一致的产品，即为提供有依据的保证而去获取充分的证据。工艺控制是实现验证目标的关键，工艺验证中消毒灭菌的验证是药品生产验证的重要内容，由于药物的消毒灭菌是在灭菌失败危险的最大限度和灭菌药物变质危险的最大限度之间实现平衡，这就要求灭菌柜具有较高的精确度和重现性。
满足GMP认证的灭菌柜
传统湿热灭菌柜由于采用按钮或文本显示器、水银式温度计和机械式压力表等，在温度、时间和压力监测，记录器和控制仪相互独立，排水和泄漏测试，空气的去除，蒸汽的穿透和蒸汽的质量，负载的位置以及过度灭菌等方面存在精度差、反应速度慢等系列的问题。
针对以上问题，新华医疗推出满足GMP规范的高端脉动真空灭菌柜，该系列灭菌柜采用了西门子“S7-300 PLC +MP277” 自动控制系统的设计方案，在生物工程、医疗卫生、实验动物、制药行业等领域得到广泛应用。这得益于其如下几个方面的主要特点：
1、灭菌柜内壳采用优质不锈钢，自动等离子专机焊接，机械镜面抛光，美观、耐腐蚀；
2、密封门采用电动升降，气动密封结构，安全可靠，操作简单、轻便；
3、脉动方式强制排除灭菌室内冷空气,物品灭菌彻底、效率高、干燥效果好；
4、管路系统选用了进口不锈钢角座阀和不锈钢内抛光管件，自动管焊机焊接，管路易清洗、无死角；
5、按照GMP规范加工制造，具有完善的文件体系；
6、微电脑控制自动运行、记录、打印；
7、进口配置，系统运行可靠；
8、不锈钢内车、外罩。
谈及为何选择西门子的PLC+HMI系统，新华医疗制药设备厂主任工程师姚工说道：“不仅仅是西门子系统较高的性价比、稳定的控制系统以及快速响应的技术支持与服务，更重要的是西门子MP277触摸屏可以实现电子签名功能，保证了操作过程的可追溯性，满足了FDA的要求。”
成熟稳定的控制系统
灭菌柜控制系统结构总图
新华医疗的灭菌柜控制系统采用西门子“S7-300 315F-2DP PLC +MP277”的主控结构，包括压力控制器、记录仪以及其他元件组成完整的控制系统。灭菌过程的温度、压力、时间、过程阶段、预置参数等均在触摸屏显示器中自动显示，并配有微型打印机进行打印工作过程参数以便于归档、备查，设计过程满足FDA和GAMP 5要求，同时提供高压蒸汽灭菌柜的相关验证文档。此外，该控制系统配备了一套完整的自测及校正程序。
灭菌柜采用前后面板触摸屏（MP277）操作系统，严格保证了灭菌区域的无菌操作，同时使用纯蒸汽对装载在内室的灭菌物品进行灭菌，通过在夹套通入工业蒸汽进行保温和干燥，以及夹层通入水对内室进行降温，采取隔离措施使高压蒸汽灭菌柜的装载端和卸载端有效隔离。
灭菌柜的安全系统包括安全泄放装置、电气安全装置和压力安全连锁装置。前者用安全阀作为蒸汽超压泄放装置；电气安全装置主要包括漏电保护、过载保护、多电压保护，保证用电安全；压力安全连锁装置主要保证操作者的安全，此外还有灭菌柜双扉的连锁装置，保证不能同时打开双门，确保灭菌柜前后操作间的洁净要求。
设备送电后的起始界面显示设备的名称，柜内压力，夹层压力，柜内温度，夹层温度等。在起始界面放置灭菌操作按钮和系统管理，分别设置访问权限，实现画面的切换。权限的控制功能主是利用按钮的安全访问级别来实现，当对按钮进行安全保护后，点击按钮后会弹出用户名和密码的对话窗口，只有用户输入正确的用户名和密码后，才能进入相应的链接。
在触摸屏系统管理操作界面上通过设置高级管理员可以对所有的按钮进行操作，从而拥有最大的权限；通过点击“模块校正”进入模块校正界面后，可以对正在使用的所有温度和压力进行偏差校验；通过点击“用户管理”可以实现对现有用户的密码修改、权限修改、用户删除等操作。
系统的打印功能由两部分完成，一部分由打印机实现，通过PLC直接连接打印机实现灭菌工艺及灭菌流程的记录，比如打印设定的灭菌时间、灭菌温度、灭菌压力、干燥时间、排气时间、脉动上限、脉动下限、脉动次数、操作员号、工作开始时间、灭菌过程中每隔一定时间后内室温度、内室压力等值；另一部分通过记录仪完成，用来记录包括P10、PT1、PT2、T1’、T2’在内的四个温度和一个压力，并自动将数据存储到记录仪的存储卡内。
灭菌柜性能优势
1、不同工艺的灭菌控制功能
灭菌柜除了具有常用的BD、保压测试程序外，每种工艺都有相对应的程序，整个系统多达20余套程序。控制过程中采用多种参数控制，使设备的温度均匀性更高，控制过程更加合理。
2、满足ISPE（国际制药工程协会）的GAMP 5规范的验证系统
系统的开发过程依据GAMP 5,从客户的URS出发，开发过程中各个阶段的资料配套齐全，具有完善的资料体系。
URS（User Requirement Specification）：描述了系统计划。URS的批准版本应该在整个开发生命周期被维护。用户公司的URS可能只包括必要要求，也可能包括理想的要求。这些要求与PQ连接。URS是形成基础要求的关键部分。
FS（Functional Specification）：描述了系统的详细功能。FS连到OQ，可测试规定的所有功能。
DS（Design Specification）：设计规范写明系统的建立过程，有时有分为HDS（硬件设计规格）和SDS（软件设计规格）。
IQ（Installation Qualification）：安装验证检查是否提供了正确的设备和系统。
OQ（Operational Qualification）：操作验证检查设备的各种操作性能是否满足设计要求。
PQ（Performance Qualification）：性能验证检查设备的各种性能是否符合用户的URS要求。
3、满足美国FDA要求的ERES（电子记录和电子签名）
ERES （ Electronic Records and Electronic Signatures）电子记录和电子签名： ERES是美国联邦法规21CFR part11，该法规规定了生产过程中所涉及的计算机处理系统应该如何处理数据并保证数据是正确而非伪造，目的是为了用电子记录代替纸质记录，用电子签名代替手写签名，便于生产记录数据的保存、传递和审核。
ER（ Electronic Records ）电子记录功能是通过把需要记录的数据存储在触摸屏上的存储卡（SD卡）上实现。这种方式读取数据不太方便，并要求数据存储时不能断电，否则容易损坏存储卡。电子记录的另一种方式是把需要记录的数据存储到与PLC相连的U盘上，这种方式数据的保密性较差。
ES（ Electronic Signatures ）电子签名也称作“数字签名”,是指用符号及代码组成电子密码进行“签名”来代替书写签名或印章,它采用规范化的程序和科学化的方法,用于鉴定签名人的身份以及对一项数据电文内容信息的认可。
目前灭菌柜上的电子签名主要是通过操作权限分级密码控制实现，一般把操作权限分为操作员、工艺人员、管理人员三级。
操作人员权限：可以进行开关门、启动和停止程序、确认报警等基本操作。
工艺人员权限：可以进行各种工艺参数的修改。
管理人员权限：可以进行温度、压力校正等各种操作。
电子签名主要记录工艺人员修改参数的详细信息，这些信息存储在触摸屏（MP277）的存储卡（MMC卡）上，并通过西门子的相关软件进行数据审核，一旦记录不可更改，保证系统每一步操作的可追溯性，这也是西门子MP277独有的功能。
4、警报安全控制
控制系统有近100个不同的报警连锁，通过前后面板的触摸屏，方便、直观地提供设备的各种状态信息，最大限度地保证了设备和操作人员安全，便于操作。
5、过滤器的在线灭菌和完整性测试
高端脉动真空灭菌柜配有除菌空气过滤器，为保证过滤效果，系统定期对过滤器进行在线灭菌和完整性测试。在线灭菌采用自动方式，有专门的阀门、测温探头和在线灭菌程序。过滤器的完整性测试使用专门的完整性测试仪，灭菌柜上留有测试接口，供用户做完整性测试使用。
6、斜率控制保证压力均匀变化
进汽、排汽采用斜率控制，保证所灭药品不因压力的剧烈变化而产生变形。
7、独立的过程记录装置
高端脉动真空灭菌柜为提高灭菌记录可靠性，在普通灭菌柜数据记录系统（通过300系列CP340模块直接连接打印机）之外增加了单独的有纸记录仪，使控制和记录完全独立。
8、废水和废汽处理
高端脉动真空灭菌柜为了避免对环境或其他设备产生不良影响，对废水和废汽的排放都有相应要求。首先，灭菌柜采用下进汽方式，彻底灭菌前任何废水不外排，气体的排放经过PALL过滤器，保证不产生环境污染；其次，不直接排放高温蒸汽，直到冷却成液态水，并和其他废水进一步冷却到允许的温度才能排放。因此系统增加了一些针对装置（水箱、冷凝器或换热器）和控制程序，确保废水和废汽的排放符合要求，另外前后端严格隔离，满足洁净级别要求。
取得成果
“西门子S7-300 PLC +MP277”的主控系统满足了GMP对灭菌设备在验证和生产过程中，监测或记录温度探头与控制温度探头分别设置、设置的位置通过验证确定、每次灭菌均记录灭菌过程的时间／温度曲线等要求。采用的自控和监测系统经过验证符合关键工艺要求。系统可以记录自身以及工艺运行过程中出现的故障，操作人员可以监控故障的发生，并定期将独立的温度显示器读数与灭菌过程中记录获得的图谱对照。
也正是因为选择了西门子MP277触摸屏，才使得新华医疗的高端脉动真空灭菌柜满足了电子签名功能，实现了系统的可追溯性，从而满足了FDA认证的要求。西门子MP277是业内为数不多的具有满足GMP认证和FDA认证功能的触摸屏之一，其良好的性价比和稳定的性能为新华医疗赢得了包括天津华立达、齐鲁制药、苏州辉瑞、深圳赛诺菲在内的中外知名制药企业的青睐。目前该灭菌柜系统不仅得到国内知名药企的肯定，而且得到了欧美制药巨头的关注，并最终纷纷向新华医疗抛出合作的橄榄枝。目前该系统以每年有几十套的速度远销欧美，成为新华医疗全面开拓国际市场的奠基石。
展望未来
新华医疗作为首家在医疗器械行业拥有国家级企业技术中心和“ＡＡＡＡ”级标准化良好行为的企业，自主研发的高端脉动真空灭菌柜在国内首次实现了同时满足GMP和FDA认证的功能。为我国医疗企业的国际化发展开拓了新的道路。
目前国内无菌制剂生产中使用的灭菌设备普遍采用自动控制方式，国内脉动真空灭菌设备的主要技术、性能指标已经接近或达到国际先进水平，但在设备性能的稳定性与可靠性方面与国外先进水平还有一定的差距。设备的稳定性主要体现在控制系统方面，控制系统是整个设备稳定工作的核心。
除了选用高可靠性的PLC、HMI、元器件来提高系统的可靠性之外，还应该通过采用冗余式的设计方案来进一步提高系统的可靠性。冗余式的控制系统一般采用热备份的方式来实现冗余，当主控系统发生故障时，立即切换到备份系统，实现主控系统和备份系统的平稳切换，进一步提高设备运行的可靠性。
由于医疗器械行业自身的特性，系统的可靠性处于无与伦比的地位。目前国内医疗器械企业面对医疗改革的发展契机，应积极推进技术创新，研制更多满足国内外制药企业需求的产品，推进医疗器械行业向更高的目标发展。新华医疗采用西门子主控系统的高端脉动真空灭菌柜自2008年投放市场以来，客户遍及全球，并得到国际知名制药企业的一致好评，也给我国医疗器械企业指明了新的发展方向。
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